Miastenia gravis

 

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad neuromuscular autoinmune y crónica caracterizada por grados variables de debilidad de los músculos esqueléticos (los voluntarios) del cuerpo. La denominación proviene del latín y el griego, y significa «debilidad muscular grave».

Empieza con un cuadro insidioso de pérdida de fuerzas, que rápidamente se recuperan con el descanso pero que reaparece al reiniciar el ejercicio. Suele iniciarse en los músculos perioculares. En pocas ocasiones el inicio es agudo.

La característica principal de la miastenia gravis es una debilidad muscular que aumenta durante los períodos de actividad y disminuye después de períodos de descanso. Ciertos músculos —como los que controlan el movimiento de los ojos y los párpados, la expresión facial, la masticación, el habla y la deglución (tragar)—, a menudo se ven afectados por este trastorno. Los músculos que controlan la respiración y los movimientos del cuello y de las extremidades también pueden verse afectados, pero, por fortuna, con un control médico se puede controlar tal enfermedad.

Diagnóstico
Clínica: con base en los signos y síntomas y según la gravedad se encuentran:

• La caída de uno o ambos párpados (ptosis).
• Visión nublada o doble (diplopía) a consecuencia de la debilidad de los músculos que controlan los movimientos oculares.
• Marcha inestable o irregular, debilidad en los brazos, las manos, los dedos, las piernas y el cuello.
• Dificultad para subir escaleras.
• Cambio en la expresión facial, dificultad para sonreír y gesticular.
• Dificultad para deglutir alimentos (sólidos: ya sea por la falta de fuerza para masticar y líquidos, como el agua por ejemplo, en consecuencia a la falta de fuerza para tragar).
• Dificultad para respirar.
• Trastornos en el habla (disartria).
• Modificaciones en la voz.
• Estrabismo caracterizado.

Prueba farmacológica: Principalmente se utiliza la prueba con bromuro de edrofonio (prueba de Tensilon) endovenoso la cual tiene una sensibilidad del 80 a 95 % en pacientes con miastenia gravis presentando mejoría inmediata sobre todo ante su facies característica. La dosis inicial es de 1 mg, seguida de 2,3 y 5 mg, en intervalos de 3 a 5 minutos. Para poder controlar síntomas gastrointestinales (o en casos menos frecuentes bradicardia e hipotensión) es necesario tener a mano una jeringa con atropina. Un 20 % de los pacientes con MGO tiene una prueba falsa negativa.

Pruebas electrofisiológicas: Se basa en la estimulación eléctrica repetitiva de distintos nervios para detectar una alteración de la transmisión neuromuscular. El estudio se realiza aplicando de cuatro a seis estímulos a una frecuencia de 2 Hz, antes y después de l30 segundos de ejercicio. Se repiten estos estímulos en intervalos de 1 minuto hasta 5 minutos después de finalizado el ejercicio. La prueba se considera positiva cuando existe una diferencia de amplitud de más del 10 % entre el primer y quinto potencial evocado. Esta prueba no es específica de la miastenia, ya que puede ser positiva en otras enfermedades neuromusculares. Otro método diagnóstico es la electromiografía de fibra aislada.

Anticuerpos contra receptores de acetilcolina: Esta prueba es la más fidedigna donde se va a identificar la presencia de ACRA en pacientes compatibles con miastenia gravis. Existen tres tipos de anticuerpos: bloqueantes, moduladores y de ligadura. Los ACRA están presentes en un 75-85 % de los pacientes con miastenia gravis generalizada. En entre un 10 y 50 % de estos enfermos se detectan otros anticuerpos frente a una enzima muscular (MuSK, siglas en inglés de "muscular specific kinase").Aunque los falsos positivos son raros, se han observado en pacientes con lupus eritematoso y con enfermedades hepáticas autoinmunes.

Estudios radiológicos: Un 10 % de los pacientes de miastenia gravis padecen timomas. La mayoría de estos tumores son normalmente benignos pero pueden ser localmente invasores. Por esta razón, se recomienda obtener una tomografía computarizada o una resonancia magnética de tórax en todo paciente diagnosticado.

Tratamiento
Hoy día, casi todos los pacientes pueden reanudar una vida normal con un tratamiento adecuado. Los más importantes son los siguientes:

Fármacos anticolinesterásicos
Son aquellos que inhiben la colinesterasa, enzima que degrada la acetilcolina. La mayoría de los pacientes experimenta al menos una mejoría parcial, aunque muy pocos una mejoría completa. La eficacia de todos los fármacos del grupo es similar.

El más utilizado en España y EE. UU. es la piridostigmina vía oral, con efectos que aparecen al cabo de 15 a 30 minutos del inicio y una duración de 3 a 4 horas. La dosis inicial es de 60 miligramos entre tres y cinco veces diarias, para después ajustar la dosis a las necesidades individuales del paciente. Los pacientes con debilidad para la masticación y la deglución pueden tomar el medicamento antes de las comidas. Existen fórmulas de acción prolongada, especialmente útiles para la noche, pero no se recomiendan durante el día porque su absorción es variable.La dosis útil máxima suele ser de 120 mg cada 3 a 6 h. Los pacientes deben conocer que la dosis de este fármaco debe modificarse con particular precaución, siempre bajo supervisión médica debido a la posibilidad de agravamientos importantes de la enfermedad tanto por aumentos como por reducción de su dosis. Esta recomendación es aplicable al resto de fármacos utilizados en esta enfermedad.

La sobredosis de anticolinesterásicos puede producir un aumento de la debilidad y otros efectos secundarios muscarínicos, como diarrea, espasmos abdominales, sialorrea (hipersalivación) o náuseas. Para evitar estos síntomas digestivos son útiles la atropina-difenoxilato y la loperamida.

Timectomía
La timectomía o extirpación quirúrgica del timo está ganando aceptación en el tratamiento de la miastenia gravis, debido a los resultados, eficacia y consecuencias observados en su utilidad para el tratamiento de los timomas. Está indicada en todos los pacientes con miastenia generalizada entre la pubertad y los 55 años, y aún no hay consenso en su uso para otros grupos de edad, o en pacientes con debilidad limitada a la musculatura ocular. Debe llevarse a cabo en un hospital con experiencia en esta técnica quirúrgica. Antes de la timectomía suele realizarse la plasmaferesis, que es la renovación del plasma para obtener mejores resultados en el paciente en conjunto con la operación.

Fármacos inmunosupresores
El uso de fármacos inmunosupresores (sobre todo glucocorticoides y azatioprina) se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la miastenia gravis. La elección del tipo de fármaco debe estar basada en el balance riesgo-beneficio, así como en la urgencia del tratamiento. Es útil establecer un planteamiento a corto, medio y largo plazo.

Para conseguir una mejoría inmediata, se puede realizar plasmaféresis o administrar inmunoglobulina intravenosa (IVIg). A medio plazo, resulta útil el uso de glucocorticoides y ciclosporina, útiles en un plazo de unos 3 meses. Para el efecto a largo plazo (en torno a un año), los fármacos de elección son la azatioprina y el micofenolato mofetilo (MMF). Para el tratamiento de pacientes ocasionales refractarios al tratamiento, un ciclo de ciflofosfamida a altas dosis puede resultar útil, e incluso curativo, por reestimulación del sistema inmunitario.

Corticoterapia
El uso adecuado de glucocorticoides es eficaz en la mayoría de los enfermos. Para conseguir los mínimos efectos adversos, conviene administrar una sola dosis de prednisona al día, inicialmente baja (15 a 25 miligramos diarios), para evitar la debilidad precoz que se produce en un tercio de los pacientes. Según la tolerancia, se sube la dosis gradualmente a razón de 5 mg al día, hasta dosis estables de 50 a 60 mg al día o una mejoría clínica notable. Posteriormente, se procede a una reducción gradual, preferentemente hasta la retirada total del tratamiento. Por norma, la mejoría comienza a notarse a las semanas de alcanzar las dosis máximas, y dura meses o años. Pocos pacientes pueden permitirse la retirada total de la corticoterapia. El control minucioso de los pacientes con corticoterapia es esencial.

Otros fármacos inmunosupresores
El resto de inmunosupresores mencionados pueden utilizarse de forma aislada o en combinación con los glucocorticoides.

• La azatioprina es el más frecuentemente usado, debido a sus pocos efectos adversos, generalmente en combinación con corticoterapia, para utilizar dosis más bajas de ambos. El 10 % de los pacientes no toleran este fármaco, por cuadros pseudogripales con fiebre y malestar general, depresión de la médula ósea o alteración de la función hepática. La dosis inicial es de 50 mg diarios, y si se tolera, se incrementa gradualmente hasta una reducción del gradiente leucocítico de 3000 a 4000/μl, excepto en pacientes con corticoterapia. También puede utilizarse el aumento del volumen corpuscular medio de los hematíes como indicador de tolerancia. El intervalo de dosificación habitual es de 2 a 3 miligramos por kg de peso. El efecto de la azatioprina es visible entre 3 a 6 meses tras el inicio del tratamiento. Nunca se debe combinar con alopurinol (tratamiento de la hiperuricemia), por el riesgo de la depresión de la médula ósea o intensificación de los efectos de la azatioprina.
• La ciclosporina tiene una eficacia similar, y una aceptación creciente en el tratamiento de la miastenia, pero sus efectos beneficiosos son más rápidos. Por lo general se combinan con corticoterapia. La dosis habitual es de 4 a 5 mg/kg/día, divididos en dos tomas. Los efectos secundarios más frecuentes son la hipertensión y la nefrotoxicidad. Los valores sanguíneos mínimos se miden 12 horas después de la toma nocturna, y el intervalo terapéutico, medido por radioinmunoanálisis es de 150 a 200 nanogramos por litro.
• El micofenolato mofetilo (MMF) es útil en dosis de 1000 a 1500 miligramos dos veces al día. Actúa inhibiendo la síntesis de purinas de novo (única vía en los linfocitos), por lo que inhibe exclusivamente la proliferación de estas células. Al no atacar a los linfocitos preexistentes, la mejoría clínica tarda varios meses (hasta 12) en notarse. Su ventaja consiste en la práctica ausencia de efectos adversos, salvo diarrea o leucopenia ocasionales. Una de sus mayores desventajas es su elevado coste económico.
• La ciclofosfamida se reserva para enfermos ocasionales resistentes a los demás fármacos.
• El tacrolimus (FK503), un fármaco emparentado con la ciclosporina, se está comenzando a utilizar en pacientes graves, muy seleccionados, que responden mal a otros fármacos.

Plasmaféresis
Es una de las opciones terapéuticas, y consiste en separar mecánicamente los anticuerpos patógenos del plasma sanguíneo del paciente. Se realiza en un ciclo de 4 o 5 intercambios, con 3 a 4 litros por intercambio, en periodos de 2 semanas. Este tratamiento consigue disminuir por un corto plazo de tiempo la concentración de anticuerpos anticolinesterasa, con mejoría clínica en muchos pacientes. Por tanto, es útil como medida temporal en pacientes graves o con utilidad prequirúrgica (por ejemplo, para la timectomía). Sin embargo, no se ha demostrado utilidad de su uso a largo plazo.

Inmunoglobulina intravenosa
Miastenia gravis es el prototipo de una enfermedad autoinmune. El curso de la enfermedad es irregular. Puede limitarse a los músculos del ojo, pero en la gran mayoría de los pacientes se generaliza.

La aplicación de IvIg se ha demostrado que es efectiva. Reportes de casos y estudios pequeños con IvIg en un total de 132 pacientes arrojo que el 74 % respondió bien con IvIg. Un estudio encontró que un ciclo de tratamiento con 0,4 g de Inmunoglobulina (SANDOGLOBULINA liofilizada CSL BEHRING) por kg de peso corporal durante 5 días, mejoró la fuerza muscular en 11 pacientes de 12. El efecto fue identificado cuatro días después de comenzar la terapia y alcanzó un máximo después de 9 días, durando una media de 52 días.

Hace algunos años, clínicos franceses compararon la eficacia y seguridad del intercambio de plasma e IvIg en un estudio extenso y aleatorio, en 87 pacientes con miastenia gravis. 43 pacientes recibieron la plasmaferesis, y los otros 0,4 g de Sandoglobulina, por peso corporal durante 3-5 días. Después de una calificación clínica, fue la mejoría de la fuerza muscular.

La terapia con IvIg puede ser útil en pacientes con miastenia gravis crónica, en quienes han fallado otros tipos de tratamientos.

Las Inmunoglobulinas Intravenosas, proveen de anticuerpos protectores faltantes. Los tratamientos con Inmunoglobulinas están en la práctica clínica desde hace más de dos décadas. Existen más de 1300 publicaciones médicas y científicas que describen el uso de las IvIg. Incluyen estudios clínicos. Existen el soporte adecuado de literaturas que apoya el uso de estas para el tratamiento de numerosas enfermedades.