Leucemia linfática crónica
La leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoide crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfática crónica de células B, también conocida por las siglas LLC (CLL en inglés) es una enfermedad, un tipo de leucemia o cáncer de la sangre que afecta a los glóbulos blancos o leucocitos. En este cáncer los linfocitos un tipo de glóbulos blancos maduros, pero incapaces de cumplir su función inmunitaria, prolongan su vida anormalmente al disminuir su muerte programada (apoptosis) por lo que aumenta lentamente su número observándose una proliferación en los recuentos sanguíneos y en la médula ósea. El sistema inmunitario, en el que los linfocitos cumplen una importante función, queda muy debilitado.
En sus primeras fases su curso clínico es indolente (sin síntomas). Admite una variabilidad amplia en su pronóstico dependiendo de las variaciones citogenéticas, del inmunofenotipo y de su evolución. Algunas variedades de LLC se comportan de forma más agresiva.
La Leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente, afecta a adultos y su incidencia es mayor a edades avanzadas, siendo más frecuente en hombres. No debe ser confundida con la leucemia linfática aguda (LLA), un tipo de leucemia frecuente en niños. El médico especialista en leucemias es el hematólogo.
En el año 2010 se logró la secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica. En 2015 se logró la secuenciación completa del genoma de 506 pacientes con LLC, identificando 60 genes distintos y nuevas mutaciones recurrentes, que sugieren la posibilidad de mejorar las intervenciones clínicas en el manejo de esta neoplasia y diseñar tratamientos específicos para cada paciente.
La incorporación de nuevos fármacos (anticuerpos monoclonales y terapias dirigidas por inhibidores de la tirosina kinasa) a la quimioterapia tradicional mejora las tasas de remisión de la enfermedad, aumenta la supervivencia y en determinados casos puede cronificar la enfermedad.
Diagnóstico
- Hemograma: El recuento de linfocitos es superior a cinco mil por milímetro cúbico (5000/mm³), pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el transcurso de la enfermedad. Hay que observar la relación entre el volumen linfocitos bajo (VCM) y conductividad alta (VCS).
- Microscopio: La observación microscópica de la sangre periférica permite comprobar la morfología de las células y confirmar la presencia de la enfermedad.
- Mielograma: El mielograma de médula ósea confirma la infiltración en los ganglios linfáticos de linfocitos pequeños de aspecto maduro al lado de los cuales pueden observarse otros de aspecto atípico que suelen formar seudofolículos. Esta prueba está en desuso ante la implantación de la biopsia de médula ósea.
- La biopsia de médula ósea permite conocer las variaciones citogenéticas y el inmunofenotipo.
- Citometría de flujo: Permite el diagnóstico diferencial con otras leucemia de tipo B y T. Es un estudio con marcadores de superficie.
El fenotipo típico de la LLC es CD19, CD5, CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y las IgS son positivos débiles o negativos, y el CD22 es positivo débil. Para otros autores la LLC más común presenta una proliferación de linfocitos B con expresión de CD19+, CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso los antígenos CD son claves para el diagnóstico de esta enfermedad.
- Citogenética: Aparecen alteraciones cromosómicas, las más frecuentes son: la deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q-) en el 50 % de los casos variante típica; la trisomía del cromosoma 12 (+12) entre el 10 y el 30 % de los casos variante atípica y proliferativa; deleción en el cromosoma 11 entre el 10 y el 20 % de los casos; deleción del cromosoma 17 en un 10 % de los casos. También aparecen deleciones en el cromosoma 6 y translocaciones en el cromosoma 14.
- La exploración física, ecografía y TAC sirven para apreciar el estado general del paciente en relación con la detección las adenopatías propias de la enfermedad (aumento tamaño ganglios linfáticos y hepatoesplenomegalia aumento de tamaño del hígado y el bazo).
- Electroforesis de Proteínas séricas: Cuando la enfermedad avanza aparece hipogammaglobulinemia (carencia parcial o completa de anticuerpos). La disminución del vehículo de respuesta inmunitaria, las inmunoglobulinas(Ig) en su fracción gamma confirman el diagnóstico de LLC.
- Test de Coombs: Su positividad confirma la LLC y la presencia de anemia hemolítica autoimune.
- Sombras de Gumprecht: La LLC clásica está formada por linfocitos pequeños con núcleo de cromatina madura y componiendo grumos (grumelé), escaso citoplasma y tendencia a romperse al realizar la extensión sanguínea, formando lo que se denomina Sombras de Gumprecht (la fragilidad de los linfocitos provoca su ruptura).
Diagnóstico diferencial
- La deleción es la pérdida de material genético de un cromosoma (mutación) que puede ir desde la pérdida de un solo nucleótido (deleción puntual) hasta la pérdida de grandes regiones visibles citogenéticamente.
Complicaciones
Los enfermos de LLC pueden presentar entre otras, las siguientes complicaciones: anemia hemolítica autoinmune, aplasia medular (con anemia, granulocitopenia y trombocitopenia), esplenomegalia, hipogammaglobulinemia disminución de inmunoglobulinas, Infecciones de repetición (numerosas enfermedades infecciosas como herpes, neumonía...), así como diversas manifestaciones cutáneas. Algunos pacientes sufren la transformación de su enfermedad en un tipo de leucemia de crecimiento rápido denominado Síndrome de Richter o Linfoma difuso de células grandes B de mal pronóstico.
Síntomas
Fase asintomática
- Inflamación de los ganglios linfáticos
- Inflamación del hígado (hepatomegalia) y/o el bazo (esplenomegalia)
- Sudoración excesiva, sudores fríos
- Fatiga
- Fiebre
- Infecciones recurrentes (vuelven a aparecer aún habiendo sido tratadas)
- Inapetencia o saciedad temprana (sentirse lleno con muy poca comida)
- Pérdida de peso involuntaria
- Hematomas anormales (en las últimas etapas de la enfermedad)
Directrices de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC pueden encontrarse en el artículo de Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edad avanzada. Un porcentaje alto de pacientes no presentan síntomas. La sospecha de LLC surge ante la aparición de leucocitosis (número elevado de linfocitos más de 5000 por mm³ en un análisis de sangre rutinario).
Puede padecer anemia y anemia hemolítica, más raramente trombopenia (plaquetas bajas). El ácido úrico y la LDH suelen estar elevados. Se suele acompañar de hipogammaglobulinemia (concentración baja de inmunoglobina anticuerpos en sangre con alto riesgo de infección), especialmente de IgM. También se encuentran alteraciones de la inmunidad celular debido a la secreción de factores inhibidores por los linfocitos neoplásicos. Además pueden presentarse adenopatías (inflamación de ganglios linfáticos, bazo e hígado hepatoesplectomegalia). Una alimentación con deficiencia de hierro y ácido fólico favorece la aparición indicadores relacionados con una baja hemoglobina (p.e. anemia).
Indicadores y pruebas diagnósticas
La Organización Mundial de la Salud considera la Leucemia linfática crónica (LLC) y el Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) variedades de la misma dolencia (un mismo tipo de linfoma no hodgkiniano), por lo que no deben ser considerados diferentes.
En algunos casos la sangre periférica observada al microscopio parece similar a la LLC, pero presenta un fenotipo específico de células T por lo que se corresponde con la Leucemia prolinfocítica T.
Pronóstico
Además de la evolución particular de cada paciente y la aparición de modificaciones en el transcurso de la enfermedad se ha descrito la importancia de dos marcadores, la proteína-tirosina kinasa Zap-70 y el Cúmulo de diferenciación CD38, que condicionan altamente el pronóstico de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discute si definen subtipos de esta enfermedad, el más plausible, ligado a la mutación o no en las regiones variables de los genes de las inmunoglobulinas (región VH); así, quienes tienen la mutación viven de media cuatro años más.
El comienzo de la enfermedad suele ser asintomático (el paciente no se siente mal, nada le indica que esté enfermo). El hemograma muestra proliferación de linfocitos fuera de los rangos habituales.
El hematólogo hace un seguimiento periódico del estado general del enfermo mediante la comunicación con éste, la exploración física y la realización de pruebas necesarias, básicamente el hemograma (análisis de sangre).
La progresión de la enfermedad puede estabilizarse durante un tiempo o evolucionar apareciendo en los análisis de sangre de control aumento de linfocitos y leucocitos y nuevos indicadores (lactato deshidrogenasa, beta 2 microglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma globulina...) que superan o disminuyen el número o la proporción considerada normal pudiendo dar paso a la fase sintomática. Se incorporan nuevas pruebas como la ecografía, la tomografía Axial Computarizada, TAC o escáner y citometría para precisar la fase de la enfermedad y la situación concreta en el paciente.
Fase sintomática
La progresión inexorable de la LLC conlleva la aparición de los siguientes síntomas:
El hematólogo, a la vista del estado general del paciente, el hemograma, los resultados de otras posibles pruebas y los síntomas, establece el nivel de progresión y gravedad proponiendo, en su caso, el comienzo del tratamiento.
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